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OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA
Publicación en saludpublica.com:Diciembre 20, 2000
Ciudad de la investigación: Boston, EE.UU.
Fuente Informativa: The Journal of Clinical Investigation, 106(4)
Institución investigadora: Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EE.UU.
Autores: Kahn B, Flier J.
Título original: [Obesity and insulin resistance] _7É3  è
Título original en castellano: Obesidad y Resistencia a la Insulina.
Cantidad de páginas: Artículo editado entre las páginas 473 y 481 de la fuente citada.
Selección y supervisión:
Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC)
Redacción conceptual en castellano:
SNC


Informe conceptual

OBESIDAD Y RESISTENCIA A LA INSULINA
La relación entre obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 tiene importantes implicancias científicas y clínicas. El hecho de que tanto el exceso como la ausencia de tejido graso origina resistencia a la insulina constituye una paradoja que pone de manifiesto el papel esencial del tejido adiposo.

Desarrollo:
Introducción: Desde hace décadas se reconoce la asociación entre obesidad y diabetes tipo 2. La base más importante de esta conexión es que la obesidad puede generar un estado de resistencia a la insulina (RI), comentan los autores. La RI es un aspecto fundamental en la etiología de la diabetes tipo 2 y está también conectada a una variedad de trastornos metabólicos, como hipertensión, hiperlipemia, ateroesclerosis (síndrome metabólico X) y enfermedad poliquística del ovario. En los últimos tiempos ocurrieron importantes avances en el entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos que operan en este trastorno, ahora denominado eje adipo-insulina. Asimismo, agregan los especialistas, la hiperinsulinemia (HI) además de estar causada por la obesidad puede contribuir con el desarrollo de la misma.

Acción de la insulina en el adipocito: La insulina es un regulador esencial de la biología de la célula adiposa. El adipocito es, a su vez, una de las células que más responde a la influencia de la hormona. La insulina genera el almacenamiento de triglicéridos por inducción de su síntesis y por estímulo del transpote de la glucosa (lipogénesis) además de inhibir la lipolisis. La insulina también interviene en la captación de ácidos grasos derivados de las lipoproteínas circulantes a través de la activación de la lipoproteínlipasa en el tejido adiposo.

La señal molecular inicial implica la activación del receptor de insulina (tirosínquinasa). Este paso culmina con la fosforilación de sustratos del receptor de (IRS) en múltiples residuos de tirosina que actúan como sitios de fijación para ciertas proteínas, incluyendo la subunidad regulatoria p85 y la subunidad P13K. Si bien la activación de la P13K es necesaria para la completa estimulación del transporte de glucosa inducido por insulina, la evidencia reciente apunta a que también se requiere otra vía metabólica. Las señales que se suceden vía abajo de la P13K no se conocen por completo, agregan los autores y existe controversia sobre la participación de otras proteínquinasas (PKB y PKC).

Resistencia a la insulina en obesidad y diabetes tipo 2: La RI se refiere al estado que refleja resistencia a los efectos de la insulina sobre la captación de glucosa, su metabolismo y almacenamiento. La RI en la obesidad se pone de manifiesto por un descenso en el transporte de glucosa inducido por insulina y por disminución del metabolismo de la glucosa en adipocitos y células de músculo esquelético, entre algunas de las alteraciones. Además de la alteración en la transmisión de las señales en los tres tejidos blanco es posible que, en adipocitos también esté  _7É3  èinvolucrada la regulación en menos del transportador mayor de glucosa en respuesta a insulina (GLUT4). En células musculares y en adipocitos, la unión de la insulina a su receptor, su fosforilación y la actividad de la tirosínquinasa así como la fosforilación de los IRS se encuentran reducidas. A su vez, existen alteraciones específicas de tejido.

Es posible que uno de los mecanismos en los defectos de señalización tenga que ver con un aumento en la expresión de varias tirosínfosfatasas que defosforilan y terminan con el evento de activación que se propaga a partir de la fosforilación.

Los expertos comentan que aunque la resistencia a la insulina es característica de la obesidad y de la diabetes tipo 2 no está establecido aún que todas las acciones de la insulina estén alteradas en sujetos con ambas patologías.

Menor disponibilidad de glucosa en adipocitos en obesidad: La insulina desciende los niveles plasmáticos de glucosa al suprimir la producción hepática de glucosa e incrementar la captación de glucosa en músculo y tejido adiposo. Se consideró que el músculo es el sitio principal de captación de glucosa mediada por insulina in vivo. En cambio, el tejido adiposo contribuiría escasamente con la disponibilidad global de glucosa.

Sin embargo, los estudios en animales transgénicos mostraron la posibilidad de un mayor papel del adipocito en la homeostasis sistémica de la glucosa. Algunos de los candidatos más probables incluyen al GLUT4, leptina y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Otro hecho que avala la participación directa de los adipocitos en la homeostasis de la glucosa deriva de los resultados observados en animales y en humanos tratados con agonista de receptores b3 adrenérgicos, debido a que los mismos se expresan casi exclusivamente en tejido adiposo.

Significado de la localización de la grasa corporal en la génesis de la RI: La relación existente entre la obesidad y la RI se observa en todos los grupos étnicos y en un gran espectro de peso corporal. Grandes estudios epidemiológicos revelaron que el riesgo de padecer diabetes y, probablemente, RI aumenta a medida que se incrementa el contenido corporal de grasa, determinado por el índice de masa corporal. Esto implicaría que la cantidad de grasa del cuerpo tiene efecto sobre la sensibilidad a la insulina.

Los depósitos centrales de grasa (intraabdominal) están mucho más intensamente ligados con la RI, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular que los depósitos periféricos (subcutáneos y de glúteos). Aunque aún no se comprende por completo, es posible que algún mecanismo todavía desconocido, genético o ambiental, sea la causa de la RI y del patrón central de adiposidad y que la misma no sea, en sí misma, la causa de la RI.

Una hipótesis alternativa se basa en el hecho de que los adipocitos intraabdominales son más activos lipolíticamente debido, en parte, a sus receptores adrenérgicos. La HI per se puede generar RI por disminución de la regulación de los receptores de insulina y desensibilización de las vías de transmisión postreceptor, tal como lo sugirieran las observaciones en animales transgénicos. Otra posibilidad supone  _7É3  èla participación de múltiples factores secretados por los adipocitos intraabdominales, particularmente dañinos para la sensibilidad sistémica a insulina.

Adipocitos como células endócrinas: Los adipocitos tienen un rol esencial como depósito energético de triglicéridos. Sin embargo, en los últimos años se hizo cada vez más evidente que las células adiposas ejercen, además, un papel secretorio. De hecho, estas células expresan y secretan numerosos péptidos, citoquinas y hormonas, incluyendo TNFa, inhibidor del activador de plasminógeno, angiotensinógeno y leptina, que intervienen en forma central en la regulación del balance energético. Además, los adipocitos producen hormonas esteroides, como estrógeno y cortisol que pueden influir en la biología local del adipocito e intervenir en localizaciones diversas, como cerebro, hígado, células musculares, células gonadales, órganos linfoides y vasculatura sistémica. Estas observaciones generan nuevas conexiones entre la función del tejido adiposo y la RI, independientemente del estricto papel en el almacenamiento y liberación de energía.

Uno de los aspectos que más llamó la atención fue el descubrimiento de que las células adiposas expresan y liberan TNFa y la probable participación del mismo en la inducción de RI.

El TNFa ejerce múltiples efectos sobre la función del adipocito, como inhibición de la lipogénesis y aumento de la lipolisis.

Estas funciones integrarían, en parte, un circuito de retroalimentación frente al excesivo almacenamiento de energía.

Es probable que el TNFa sea un mediador de la RI debido, tal vez, a la alteración en los mecanismos de transmisión de señales a partir de la insulina y por reducción del gen del GLUT4. La evidencia adicional surgió del beneficio observado con la eliminación del TNFa o su receptor sobre la RI, en varios modelos experimentales. No obstante, no se puede excluir la participación de otros elementos, agregan los expertos.

La leptina, el producto del gen ob ejerce profundos efectos sobre la sensación de saciedad, consumo energético y función neuroendócrina. EL hallazgo más llamativo es que la proteína puede actuar en forma bidireccional activando procesos metabólicos fisiológicos y neuroendócrinos entre el estar alimentado y el estar famélico. Sin embargo, la capacidad de desviar su influencia en uno u otro sentido no elimina el hecho de que la ausencia de leptina genera obesidad grave tanto en roedores como en humanos.

La RI grave es una característica de la deficiencia de leptina o su receptor en ciertos modelos de ratones (ob/ob o db/db). El sitio principal de acción de la leptina es el hipotálamo ventrobasal, lo cual queda de manifiesto por el hecho de que las lesiones que afectan tal región generan HI y RI, comentan los especialistas. El mecanismo de acción de la leptina aún no se conoce por completo pero podría involucrar efectos a nivel del sistema nervioso central que se transmiten a la periferia. De hecho, en ratones ob/ob, el aporte de leptina suprime el eje hipotálamo-hipofisario-adrenocortical (HHA) activado, el cual podría ser un componente importante de la acción de la leptina sobre la sensibilidad frente a insulina, al menos en roedores.  _7É3  èTambién se involucraron circuitos autonómicos tal como lo sugieren los efectos de denervación. Una segunda opción, comentan los expertos, considera efectos directos de la leptina a nivel de los tejidos en los cuales actúa la insulina. Así, los datos disponibles avalan la acción directa sobre células b, hígado, músculo y tejido adiposo. A diferencia de lo que ocurre en roedores, los escasos humanos con mutaciones del gen de la leptina o su receptor y obesidad no parecen tener un nivel importante de RI y en ninguno se describió diabetes. Este hecho podría deberse a que la leptina, en el hombre, tiene escasa acción sobre el eje HHA.

Lipotoxicidad y lipoatrofia: dos caras de la misma moneda: Los autores recuerdan que cuando el tejido adiposo se expande, como ocurre en la obesidad, el nivel de ácidos grasos en plasma se eleva con lo cual se altera la capacidad de la insulina para eliminar la salida de glucosa del hígado y de estimular la captación de glucosa en el músculo. También se inhibe la secreción de insulina por las células b. Sin embargo, aún quedan múltiples interrogantes acerca de los mecanismos que conducen a la acumulación (lipotóxica) de lípidos en tejido no adiposo.

Asimismo, la deficiencia grave o ausencia de grasa se presenta en pacientes con un grupo heterogéneo de trastornos que se conocen con el nombre de diabetes lipodistrófica, también asociada con RI grave. Si bien es probable que algún trastorno genético del mecanismo de señalización pueda ser responsable en ambas entidades, aún no existe información precisa.

Acción de tiazoladinedionas (TZD): Las TZD mejoran la hiperglucemia, en parte, al mejorar la sensibilidad a la insulina. El receptor de estas drogas es el factor de transcripción nuclear PPARh previamente identificado como el factor transcripcional para la adipogénesis. El PPARh, mayormente expresado en adipocitos, se activa por las TZD. Este hecho constituye una nueva conexión entre el adipocito y la RI, agregan los expertos. En el tejido adiposo, las TZD suprimirían la liberación de ácidos grasos y la expresión del TNFa. Sin embargo, no parece extraño que las TZD alteren la expresión de alguna hormona del tejido adiposo aún no identificada que regula la sensibilidad frente a la insulina.

Conclusiones: La paradoja de que tanto la ausencia como el exceso de tejido adiposo generan RI pone de manifiesto la importancia del mismo en la regulación, a través de múltiples funciones. En la actualidad, la obesidad y sus asociaciones mórbidas están alcanzando proporciones epidémicas, lo cual obliga al conocimiento final de estos circuitos y al desarrollo de nuevas drogas. Las observaciones de los últimos años abren nuevas posibilidades terapéuticas para el manejo de una vieja patología.

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