Desarrollo:
Introducción
En 1993 se produjo en la región de Four Corners, Estados Unidos, una epidemia de enfermedad febril aguda caracterizada por insuficiencia respiratoria, hipotensión y shock. Posteriormente se identificó como agente causal a un hantavirus desconocido hasta ese momento. A diferencia de las patologías causadas por este agente y descriptas previamente, caracterizadas por fiebre, manifestaciones hemorrágicas e insuficiencia renal aguda, el nuevo síndrome pulmonar por hantavirus (SPH) se presentaba con un período prodrómico breve seguido de un edema pulmonar no cardiogénico rápidamente progresivo. La tasa de mortalidad asociada al SPH va del 40% al 60%, aunque actualmente se reconocen casos con manifestaciones leves o inclusive asintomáticos. En Estados Unidos el SPH es causado por al menos 4 virus: el virus Sin Nombre (VSN) hallado en Four Corners, el virus Black Creek Canal de Florida, el virus Bayou de Louisiana y el hantavirus 1 de Nueva York. En Canadá y Sudamérica se han identificado varios otros virus estrechamente relacionados con los de Estados Unidos.

Definición de los casos
Debe sospecharse el síndrome, señalan las autoras, cuando se presentan casos de enfermedad respiratoria fatal no explicada, en los que la autopsia revela edema pulmonar no cardiogénico sin causa identificable. La sospecha clínica se confirma con serología, detección del ARN específico o detección de antígenos virales por inmunohistoquímica.

Virología
Los hantavirus son virus ARN envueltos, de sentido negativo, trisegmentados, que pertenecen a la familia de los Bunyavirus. A diferencia de otros miembros de esta familia, transmitidos a los humanos por vectores artrópodos, los hantavirus se transmiten por inhalación de aerosoles contaminados. Los virus ARN con genoma segmentado pueden recombinar sus segmentos genéticos cuando se producen infecciones duales de una misma célula. Diversas líneas de evidencia sugieren que la recombinación genética en la naturaleza puede contribuir a la aparición de nuevos hantavirus.

Ecología y transmisión
Cada hantavirus, indican las autoras, es mantenido en la naturaleza por la infección asintomática de roedores. Éstos, a pesar de desarrollar anticuerpos neutralizantes, eliminan virus infecciosos en la saliva, la orina y las heces por períodos prolongados. La transmisión humana se produce habitualmente por inhalación de aerosoles infectados; pero puede ocurrir también por mordedura de los roedores, inoculación de secreciones de éstos a través de los ojos o de lesiones cutáneas, y posiblemente por la ingestión de agua o comida contaminadas.

El período de incubación varía de 4 a 42 días. Hasta el momento no se ha demostrado transmisión vertical de hantavirus en mujeres embarazadas afectadas de SPH. Existen controversias acerca de la posible transmisión de persona a persona. Aunque no se ha detectado IgM contra el VSN en quienes tuvieron contacto con pacientes con SPH, la transmisión persona a persona parece haber causado la epidemia de SPH por virus Andes en El Bolsón, Argentina, en 1996. Cabe señalar que en esta epidemia no se documentó contacto con roedores y no fue posible capturar estos animales en los domicilios de los afectados ni en las zonas cercanas a la ciudad.

Epidemiología
Se han informado casos de SPH en 31 estados norteamericanos, en Canadá y en Sudamérica, señalan las autoras. La edad promedio de los afectados es de 38 años y el 59% son varones. Tres cuartas partes de los casos provienen de áreas rurales. Aunque los casos pediátricos son pocos en Estados Unidos, la proporción es mayor en Sudamérica.

Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas del SPH pueden dividirse en prodrómicas, cardiopulmonares y de la convalescencia. En la fase prodrómica, que suele durar 3 a 6 días, los síntomas más frecuentes son fiebre, escalofríos y mialgias. También puede haber dolor abdominal, náuseas, vómitos, cefaleas y mareos.

La fase cardiopulmonar, caracterizada por tos y disnea, puede progresar rápidamente. Horas después de la presentación pueden sobrevenir edema pulmonar e insuficiencia respiratoria. Las radiografías torácicas muestran edema intersticial, lo cual contrasta con los hallazgos del síndrome de distrés respiratorio agudo. El derrame pleural, que puede ocurrir en hasta el 78% de los casos, se caracteriza por un líquido que inicialmente es un trasudado y luego un exudado. La disfunción cardiopulmonar grave parece establecer un mal pronóstico.

Los hallazgos clásicos de laboratorio en el SPH son la hemoconcentración y la trombocitopenia, pero también puede observarse leucocitosis, aumento de los índices de coagulación y elevación del nivel sérico de aminotransferasas. La fase de convalescencia se caracteriza por diuresis, mejoría en la oxigenación y reducción del hematocrito. La recuperación total puede ser rápida, incluso en los pacientes bajo asistencia respiratoria máxima y sostén inotrópico.

En un estudio citado por las autoras, la carga viral al momento del diagnóstico (número de copias de ARN/mL) fue 10 veces mayor en los casos fatales de SPH respecto de los sobrevivientes a la infección. Los casos de SPH por virus distintos al VSN exhiben algunas variaciones en el cuadro clínico. En las infecciones por virus Black Creek Canal, Bayou y Andes son más frecuentes la insuficiencia renal y la elevación de la creatininemia. En la infección por virus Andes se producen también manifestaciones hemorrágicas y petequias.

Diagnóstico
El diagnóstico de SPH se confirma por serología o detección de antígenos virales. Aunque el virus puede ser cultivado, el procedimiento es lento y requiere instalaciones con seguridad de nivel III. En el diagnóstico serológico se detectan por enzimoinmunoensayo IgM e IgG contra proteínas recombinantes de la nucleocápside de distintos hantavirus. Al momento de presentarse los síntomas todos los pacientes tienen IgM anti-nucleocápside.

Los anticuerpos dirigidos contra la glicoproteína G1 de la membrana son altamente específicos en el caso del VSN, pero no en otras infecciones por hantavirus. La IgG específica persiste en suero por muchos años y no se conocen casos de reinfección con el virus homólogo.

Patología y patogénesis
El examen macroscópico de los pulmones de pacientes con SPH revela edema y derrame pleural seroso. La evaluación microscópica demuestra edema intraalveolar e infiltrados linfocitarios intersticiales. La formación mínima de membrana hialina y la escasez de neutrófilos puede ayudar a distinguir al SPH del síndrome de distrés respiratorio agudo. Notablemente, no se observa efecto citopático viral. El aumento de la permeabilidad capilar y la presencia de células estructuralmente intactas e infiltrado linfocitario sugieren que el sistema inmune tiene un papel patogénico. Se postula que las células T reconocen a las células pulmonares infectadas y responden secretando mediadores inflamatorios tales como interferón gama y factor de necrosis tumoral; los cuales podrían producir un aumento de permeabilidad vascular con el consiguiente edema. Las integrinas b-3 fueron identificadas como los receptores celulares del virus. La variación en las moléculas de receptor podría ser una de las explicaciones para el espectro de enfermedad en el SPH. También podrían contribuir las respuestas inmunológicas que median la eliminación del virus.

Tratamiento
El tratamiento, indican las autoras, sigue siendo fundamentalmente de sostén, incluyendo la hidratación y la asistencia cardiopulmonar. Un estudio con ribavirina realizado en 1993 sugirió que la mortalidad por SPH disminuye si la droga es administrada dentro de los 4 días posdiagnóstico. Esto llevó a los Institutos Nacionales de Salud a iniciar un ensayo a doble ciego sobre la eficacia de este fármaco. Al observarse que la insuficiencia cardiopulmonar del SPH es reversible se probó el tratamiento con oxigenación extracorpórea con membrana, que resultó exitoso en 2 casos.

Prevención
La forma más eficaz de reducir el riesgo de SPH es evitar la exposición a roedores o sus desechos, recalcan las expertas. La eliminación de las fuentes de alimentación y de los sitios de cría de estos animales es fundamental. La observación de que las proteínas de la nucleocápside y las G1 y G2 de la envoltura son inmunogénicas ha generado interés en el desarrollo de vacunas con antígenos recombinantes. A su vez, se están desarrollando vacunas a ADN contra los hantavirus que provocan SPH.

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